Farmacotherapie - Werking/interacties/bijwerkingen Kennisonderwerp

• Geneesmiddelentekorten en beschikbaarheid link
• PPI ja of nee? Keuzehulp AMC
  • Chronisch gebruik PPI:
    • Vitamine B12-tekort, ijzertekort, hypocalciëmie, hypomagnesiëmie, maagkanker, botontkalking en fractuurrisico, maag-darmproblemen (bacteriële overgroei in dunne darm, Clostridium difficile, microscopische colitis) en nierschade.^[1][2]
    • Zou i.p. 24 uur moeten werken (irreversibele binding aan H⁺/K⁺-ATPase pomp), echter blijkt dosering 2dd superieure pH-verhoging te geven tov 1dd^[3]
  • H2-antagonist geeft dit niet: alleen 2dd doseren. Famotidine 2dd 20-40 mg gedurende 6-8 wk. (ca €90 incl afleverkosten)
  • Voor alle maagzuurremmers geldt: eerste 3 maanden voor eigen kosten.
    • Pantoprazol 40mg ca €60-80/mnd
    • Alternatief is antagel forte in grote flacon, veel goedkoper maar 4dd gebruiken
  • Aanwijzing voor dementie? 
    • In observationele cohortstudie een verband gevonden tussen chronisch PPI-gebruik (4.5 jaar) en dementie (HR 1.3), interventioneel onderzoek nodig^[4]
  • <14 dagen zonder comorbiditeit: eigenlijk nooit PPI nodig. Alternatief: uitgesteld recept, bij klachten mogelijk om direct op te halen.
• Reader Farmacotherapie

Interacties etc

• Tip van apotheekhoudende huisarts: als patiënt vermeende bijwerking bij bepaald middel ervaart, en ander merk wil
  • Beter ander middel voorschrijven dan lange weg over preferent middel
• Tricyclisch antidepressivum (amitriptyline – CI recent MI, coronairlijden ritme- of geleidingsstoornis).
  • > 65 jaar voorkeur bij start nortriptyline ivm orthostatische hypotensie
• Nortryptiline: bradycardie. Tevens anticholinerge effecten (visusstoornis, obstipatie, droge mond)
• Serotoninesyndroom (agitatie, koorts en hyperreflexie): gelijktijdig gebruik van SSRI en oxycodon/tramadol. B/ diazepam, evt koeling
• SSRI: SIADH → hyponatriëmie. Gelijktijdig thiazidediureticum verhoogt risico. Deze hyponatriëmie behandelen met vochtbeperking.
• SSRI + (D)OAC: verhoogd bloedingsrisico. HR 1.35 totaal, specifiek DOAC HR 1.47^[5]
• DOAC + NSAID: verhoogd bloedingsrisico. HR 2.09 NSAID totaal (NNH 36 patienten gedurende 1 jaar^[6] 
  • Ibuprofen HR 1.79, diclofenac 3.30, naproxen 4.10
• MAO-remmers: (bijv Tracydal) tyramine-beperkt dieet ivm voorkomen hypertensieve crisis (1-10%)
• Lithium → nierfunctiestoornis, diabetes insipidus
  • Lab^[7] 
    • 2x per jaar lithium en GFR
    • 1x per jaar daarnaast TSH en calcium
  • Lithium bepalen 12 uur na inname (12-uursspiegel). <11 of >13 uur onbetrouwbaar.
    • Therapeutisch^[8]: 0,6-0,8 mmol/L, in persoonlijke gevallen evt tot 1.0.
    • 0,4-0,6 mmol/L voor oudere patiënten of in combinatie met anti-depressivum
    • Toxisch:
      • 1,2 mmol/l: overleg direct met psychiater
      • 1,5 mmol/l: doorsturen naar SEH i.v.m. acuut levensgevaar
• Metformine: voor start nierfunctie bepalen. eGFR<50: beoordeel vóór en tijdens de behandeling risicofactoren voor lactaatacidose^[9]
  • Acute afname nierfunctie, cardiopulmonale ziekte of sepsis. Bij dehydratie tijdelijk staken.
• Lisdiuretica: 1 mg bumetanide komt overeen 40 mg furosemide^[10]

• Vaseline en paraffine bij zuurstofgebruik geeft kans op brandwonden. Gebruik in plaats daarvan cetomacrogol.^[11]
• NSAID’s in combinatie met RAS-remmers (ACE-i, ATII-blokkers, aliskiren) geven kans op nierfunctieverlies door afname van de glomerulaire druk. RAS-remmers zorgen voor een verwijding van de efferente nierarterie, terwijl NSAID’s constrictie van de afferente nierarterie geven
• COX-2 selectieve NSAID’s (celecoxib, etoricoxib) nog steeds hoger risico HVZ en nierfalen, maar geen trombocytopenie. Vermindert prostacycline PGI2, juist pro-trombotisch effect. Dit is één van de redenen dat COX-2 selectief NSAIDs een groter risico op hart-vaatziekten hebben en daardoor tweede keus zijn.
  • Dan liever naproxen
  • ‘Na’(proxen) bij ca(rdiovasc morbiditeit) en di(clofenac) bij GI problemen, zo onthoud ik t altijd. Na bij ca en di bij gi.
• NSAID gecontraindiceerd
  • hartfalen: kunnen zorgen voor water- en zoutretentie.
  • tweede trimester zwangerschap: tocolyse, vroegtijdige sluiting ductus arteriosus en persisterende pulmonale hypertensie
• JAK-remmers (JAK inhibitors, Janus kinase)^[12]
  • Belangrijke rol in cytokine-gemedieerde signaaltransductie, die plaatsvindt door JAK-signaal transducers en activatie van de STAT (transcriptie) pathway
  • Verschillende moleculen zoals cytokines en groeifactoren activeren de JAK-STAT pathway
  • JAK1
    • pruritic dermatitis, allergic rhinitis, asthma, IBD
    • upadacitinib
  • JAK2
    • JAK1/JAK2: rheumatoid arthritis, psoriasis, and pruritis
    • filgotinib
  • JAK3
    • rheumatoid arthritis
  • TY2K
    • autoimmune diseases
    • JAK1/TYK2: inflammatory diseases
• Renaal belast (proteinurie): RAAS-remmer (ACE-remmer, ATII-ra geindiceerd.
• ACE-remmer eerste keus bij (diabetische) nefropathie.^[13] Verlaagt perfusiedruk in glomerulus door vasodilatatie efferente arteriole. Gunstig bij diabetische nefropathie en andere nierziekten die gepaard gaan met proteïnurie.
  • Behandeling met een ACE-remmer of ARB wordt aanbevolen in geval van matig of ernstig verhoogde albuminurie (ACR≥ 3 mg/mmol).
  • Bij het starten van een ACE-remmer of ARB bij patiënten met eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 wordt na 1-2 weken controle van het serum kalium en de eGFR aanbevolen. Een daling van de eGFR van maximaal 20% wordt geaccepteerd^[14]
• ACE-remmers kunnen een hyperkaliëmie veroorzaken, secundair aan verminderde aldosteronproductie. Natriumpolystyreensulfonaat verlaagt de plasma kaliumspiegel door uitwisseling van kalium- tegen natriumionen in het maag-darmkanaal
• Betablokkers geleidelijk afbouwen (risico AP, MI, reflextachycardie) in minstens 2 weken. Bijv elke week halveren.
  • Bisoprolol, metoprolol, and nebivolol are selective β1 blockers with affinity ratios of β1 to β2 about 103, 74, and 321, respectively^[15]
  • Carvedilol acts as a non‐selective α1 and β blocker with β1/β2 selectivity almost 1:1
• Sotalol uitsluitend obv eliminatie, geen metabolisering. Carvedilol, metoprolol en propranolol niet afhankelijk van nierfunctie, geen dosisaanpassing nodig
  • Bisoprolol dosisaanpassing eGFR 10-30
  • Metoprolol succinaat is langwerkend
  • Metoprolol tartraat mga werkt 12 uur
• Examenangst/plankenkoorts: propranolol 10mg
  
  • eerst 1 tabletje een keer nemen om uit te proberen. indien geen bijwerkingen 1-2 uur voor examen 1 tablet.
• Nitraten geven snelle gewenning, nitraatvrije/-arme periode 8-12 uur nodig om tolerantie te voorkomen.
• QT-verlenging, mn bij risicofactoren zoals hypokaliëmie, hypomagnesiëmie, uitgesproken bradycardie of bij gelijktijdig gebruik meerdere risicoverhogende middelen, oa:
  
  • anti-aritmica: sotalol, amiodaron, flecaïnide;
  • alle antipsychotica en antidepressiva behalve MAO-remmers;
  • antibiotica bijv. macroliden (claritromycine, erytromycine, azytromycine), moxifloxacine, sulfamethoxazol (co-trimoxazol);
  • anti-emetica bijv. ondansetron, metoclopramide, domperidon;
  • overig bijv. methadon, chloroquine
• Bariatrische chirurgie
  • NSAID: eerder aanleiding tot klachten, deels ook af hankelijk van ingreep. Als stelregel: als alternatief niet mogelijk is, gebruik PPI.^[16]
  • DOAC: verminderde absorptie. Bij apixaban wel therapeutische spiegels. Indien VKA of LMWH niet mogelijk, apixaban optie incl monitoren aapixaban- of anti-Xa-spiegels.^[17]
    • Dosisaanpassing nierfunctiestoornis
    • Contraindicatie
      • Dabigatran eGFR <30 ml/min
      • Apixaban, edoxaban, rivaroxaban eGFR <15 ml/min
  • ICPC-code T82 > obesitas. HIS vraagt of contra-indicatie wordt aangemaakt^[18]
  • Bij obesitas levert bariatrische chirurgie de grootste gewichtsreductie op. Glucoseregulatie gelijkwaardig tov GLP-1 receptor agonisten^[19]
• Urticaria en/of angio-oedeem: cave medicatiegerelateerd (ook bij chronisch gebruik). M.n. NSAID/opioïden, antibiotica, RAS-remmers.
• Verhoging kans Steven Johnson syndroom (SJS): allopurinol, penicillinen, cefalosporinen en carbamazepine.

• Maagklachten/zuurremming/reflux
  
  1. Magnesiumhydroxide(kauwtablet MgOH) of algeldraat/​magnesiumhydroxide (Antagel of Gastilox suspensie als maagzuurbinders goede eerste optie.
  2. Bij afwezigheid andere verklaring: H2-receptorantagonist (ranitidine of famotidine, geen cimetidine ivm onderschatting eGFR). Rustig afbouwen PPI ivm 'rebound'-hypersecretie
  3. PPI
     • Voorkeur pantoprazol. Omeprazol niet combineren met clopidogrel ivm verhoogde trombocytenreactiviteit.
     • Protonpompremmers worden over het algemeen beschouwd als veilig, echter aanwijzingen voor risico osteoporotische fracturen, pneumonie, clostridium-infectie en acute+chronische nefrotoxicieit.
     • Bij kortdurend (4-8 weken) gebruik, monitoring niet zinvol. Bij chronisch gebruik advies incidenteel nierfunctie bepalen.
  4. Slapen op linker zijde^[20]

• Doxycycline niet met magnesium-, bismut-, aluminium-, calcium-, zinkbevattende preparaten en ionenwisselaars innemen.
  • vermindert absorptie. Combinatie vermijden of anders doxycycline ten minste 2 uur vóór deze preparaten innemen. Melk geen probleem.
• Cotrimoxazol: doorschieten van de INR
• UWI
  • Ongecompliceerde UWI indien conventionele behandeling met antibiotica niet effectief of gecontra-indiceerd is:
    • Methenamine 500mg 2dd1
      • FK: 1 g (= 2 tabletten) 4×/dag gedurende één week.
      • Methenamineamygdalaat is een verbinding van methenamine en amandelzuur. Methenamine is een condensatieproduct van formaldehyde en ammoniak. De lokale antibacteriële werking in de urinewegen treedt op na de vrijmaking van formaldehyde in zure urine (pH ≤ 5,5).
        • Tevens voorschrijven: ascorbinezuur 1000mg 2dd1. Niet doen bij verminderde nierfunctie ivm kans op acidose
    • Evt optie (in UK gebruikt):
      • Pivmecillinam (pro-drug betalactam-penicilline)
  • Preventie bij recidiverende UWIs
    • Cranberrytabletten 500 mg 2dd (dosis niet gevalideerd)
    • D-mannose 2 g poeder in 200 ml water, dagelijks gedurende 6 maanden^[21]
    • Immunostimulatie met Uro‐Vaxom (OM‐89)^[22][23]
      • Orale capsules met "heat-killed uropathogenic bacteria"
        • Reductie ca 40-60%, geen trials hoge kwaliteit
        • Nog niet geregistreerd in Nederland, wel in België en Duitsland (link)
    • GAG-blaasspoelingen
      • Verbetering barrierefunctie blaaswand: versterking van glycosaminoglycaan-laag in de blaas door injectie van hyaluronzuur en chondroitinesulfaat^[24]
      • Voor UWI's alleen in studieverband aangezien geen bewijs voor. GT RACING-studie Radboudumc.
    • Uroloog Brenninkmeijer Dijklander Purmerend: gentamycine spoelingen^[25], maar niet meer vergoed; >€100. Evt ampullen 10ml €14 optie?
• Nitrofurantoïne: pulmonale bijwerkingen (welke?) bij chronisch gebruik, mn langer dan een maand-jaar^[26]
• Ciprofloxacine en andere chinolonen: cave tendinopathie of -ontsteking of uiteindelijk peesruptuur → direct stoppen^[27]
• Claritromycine (ook sommige HIV-remmers) sterke CYP3A-remmer. Contra-indicaties:
  
  • met ticagrelor (bloedingsrisico),
  • domperidon of pimozide (QT-verlenging en ernstige aritmie)
  • midazolam p.o. (sedatie en ademhalingsdepressie)
  • statines met sterke CYP3A4 afhankelijkheid (atorvastatine, simvastatine) → myopathie en rabdomyolyse
    • fluvastatine, pravastatine of rosuvastatine minder of niet afhankelijk van CYP3A-metabolisme;
    • echter: in placebogecontroleerd onderzoek 200 deelnemers die 2-2-2 maanden atorvastatine/placebo gebruikten, geen verschil spierpijn^[28]
      • rosuvastatine in onderzoek van matige kwaliteit geassocieerd met vaker DM2 en cataract^[29]
• Miconazol (daktarin, ook cutaan) gecontra-indiceerd bij vitamine-K antagonisten.
• Gonorroe toenemend resistent voor ceftriaxon
  • Toch geen alarmerende cijfers. Alternatief: fosfomycine werkt onvoldoende. Ertapenem 99% effectief. Gentamicine met 93% iets minder effectief.

Metabolisatie leverenzymen cytochroom / CYP / polymorfismen

• Voor veel medicijnen wordt aangeraden te testen voor start medicatie^[30]
  • In onafhankelijk ("open label" RCT) onderzoek wordt bevevestigd dat bij preëmptief farmacogenetisch testen bij risicogeneesmiddelen statistisch significant minder bijwerkingen voorkomen wanneer de behandeling wordt aangepast aan het farmacogenetische profiel van de patiënt.^[31][32]
  • Oa acenocoumarol, allopurinol, amitriptyline, atorvastatine, citalopram, clopidogrel, escitalopram, flucloxacilline, metoprolol, nortriptyline, omeprazol, pantoprazol, paroxetine
  • tamoxifen: CYP2D6, blijkt dat poor metabolizers significant lagere 10-15jaarsoverleving hebben, advies dosis 20>40mg (ESMO: controverse in evidence. Echter negatieve studies minder goed uitgevoerd). Evt serumspiegel endoxifen (actieve metaboliet) bepalen (100nM is normaal?)
• Per geneesmiddel: https://www.farmacogenetica.nl/wp-content/uploads/2022/09/Klinisch-Relevante-enzymen-2022.pdf
• Per enzym: https://drug-interactions.medicine.iu.edu/MainTable.aspx
  • Aanvragen DNA-paspoort/farmacogenetisch profiel link. Kosten ca €400-580. Soms vergoed door zorgverzekeraar indien indicatie.^[33]
  • €180 voor CYP2D6, €80 voor de andere enzymen, vergoed indien aangevraagd door huisarts, wel eigen risico. Ca 2 weken.^[34]
  • basispakket €580, check ook iGene (stuk goedkoper, maar test hetzelfde?)
  • check dosisadvies via kennisbank KNMP via Pharmgkb > filter DPWG
  • idee: aanvragen vrije tekst in ZD > lab. Prikken in EDTA-buis. DNA minstens een week stabiel bij kamertemperatuur, hoeft niet gekoeld
• Ca 25% mensen polymorfisme voor CYP2A19 dat clopidogrel metaboliseert, waardoor onvoldoende werkzaam^[35]
  • Fenotypes:
    • Poor metaboliser (PM), sterk verlaagde of afwezige metabole capaciteit → sterk verlaagde spiegel
      
      • ASA + dipyridamol
    • Intermediate metaboliser (IM), verlaagde metabole capaciteit
      
      • Clopidogrel 90mg 1dd2
    • Normal metaboliser (NM), ‘normale’ metabole capaciteit
    • (Ultra)rapid metaboliser (UM), verhoogde metabole capaciteit → verhoogde spiegel
  • Cardiologie: recidief coronairlijden onder clopidogrel over op ticagrelor (?)
  • Vaatchirurgie: recidief: genotypering
  • Neurologie: recidief herseninfarct onder clopidogrel: 3 wk ASA + clopidogrel
    • Uitzoeken alternatieve oorzaak, AF, therapieontrouw, genotypering
• Leefstijl / voeding
  • Roken induceert CYP1A2
    • Versnelde afbraak van bijv clozapine
  • Sint Janskruid induceert CYP3A4
    • versnelde afbraak (ineffectiviteit)
  • Grapefruitsap remt CYP3A4
    • vertraagde afbraak (bijwerkingen)

Verminderde leverfunctie / leverfunctiestoornis

Zie Leveraandoeningen

Verminderde nierfunctie / nierfunctiestoornis

• LTA chronische nierschade Samenvatting PDF
• Dehydratie: SADMAN
  

Overdosering / intoxicatie / zwangerschap / lactatie

• https://www.vergiftigingen.info
• Lareb
  

Indicaties

• Misselijkheid postoperatief/chemo: ondansetron 8mg + aprepitant 40mg (voorkeur profylactisch 3 uur voor anesthesie) evt dexamethason.
• Obstipatie:
  • Zorgen voor adequate vezelinname. Macrogol, maar bij voorkeur 2 groene kiwi's (schil niet nodig) per dag^[36]
  • Bij opiaten standaard laxantium. Fentanyl geeft minder klachten dan andere opiaten.
• Antistolling (LMWH / fraxiparine) bij gipsimmobilisatie
  • TRiP(cast)-score < 7: kunnen veilig zonder tromboseprofylaxe^[37]

Couperen

• Heparine: protamine
• Nadroparine heeft een hogere anti-Xa activiteit en een zwakkere anti-IIa activiteit dan ongefractioneerde heparines. Zelfs bij hoge doses de anti-Xa-activiteit van LMWH maximaal voor 50% wordt geneutraliseerd.
• Acenocoumarol en fenprocoumon: vitamine K (oraal na 3–6 uur, max na 24 uur) of vier-stollingsfactoren concentraat (sneller).
  • Vitamine-K-antagonist: remmen vit-K-afh stollingsfactoren II, VII, IX en X.
  • Behandelen bij CHA2DSVA2SC ≥2, bij vrouwen evt ≥3; overweeg vanaf 2.
  • INR: 2-3 bij AF, 2.5-3.5 bij mechanische kunstklep. Bij AF over algemeen geen bridging nodig, bij kunstklep wel.

Antihistaminica

• H1 antagonist
  • 1e generatie: promethazine (25-50mg p.o. of i.m.), clemastine, hydroxyzine, ebastine
  • 2e generatie: levocetirizine, desloratidine, fexofenadine, rupatadine

Medische noodzaak

• Praktijk: jaarlijks andere leverancier van veelgebruikte middelen onder druk van preferente zorgverzekeraar
• Patient kan erg gevoelig zijn voor het merk
• Medische noodzaak alleen nadat 2 generieke middelen zijn geprobeerd, want niet alle generieken zijn aan elkaar gelijk
  • Indien alternatief niet mogelijk: liever ander middel (bijv andere soort betablokker ipv alleen merk veranderen)
  • Advies apotheker: stuur naar de apotheek (dan bovenstaande en in uiterst geval keuze: switchen of zelf betalen - verschil betalen niet mogelijk).
• B2: Voor medicatie die patiënten normaliter zelf moeten betalen benzodiazepinen, maagbeschermers, etc.) geldt vergoeding alleen met B2 code of ‘chronisch gebruik’ aantekening.
• B4: Stoornissen in de huid (voor verbandmiddelen, bij complexe wondzorg inclusief compressietherapie).

Pleisters (bijv fentanylpleister)^[38]

• Reservoirpleister: vloeistof, gereguleerde afgifte. Mag niet worden geknipt.
• Matrixpleister diffusiesnelheid wordt oa bepaald door permeablitieit huid

Voordelen tov orale toediening:

• omzeilen van first pass effect
• verminderen van gastro-intestinale irritatie
• constante opname van het geneesmiddel gedurende een langere periode
• verminderen piekconcentraties
• verminderen van de doseerfrequentie (verhoging van de therapietrouw)

Nadelen tov orale toediening:

• Huidreacties
• Trager intreden van de werking (in vergelijking met orale of parenterale toediening)
• opname afhankelijk van applicatieplaats. handpalmen, gezicht , genitalia beter doorlaatbaar dan andere lichaamsdelen
• De kleefkracht kan verminderen waardoor ook de opname van het geneesmiddel vermindert

Naslag

• Handboek enteralia link
• Richtlijnen antistolling NECF link
• BSE / bezinking^[39][40]
  • BSE is interessant fenomeen wat in eigenlab makkelijk vroeger ingezet kon worden: het meet hoeveel ery’s er na uur wat zijn uitgezakt. Het is eigenlijk gek dat dat dan niet bij iedereen de Ht waarde van 200mm buis is dus meestal 100-120) want het komt door zwaartekracht en die werkt direct en niet pas na uur.
  • Reden: ery’s hebben negatieve lading en stoten elkaar af, voldoende om in 1 uur maximaal in suspensie te blijven. Dat doen op het beetje glucose in de buis: omdat ze geen mitochondriën hebben, maken ze anaeroob een beetje ATP; na > 1 uur is dat op en kelderen alle ery’s naar bodem. Les: je moet BSE dus “vers” inzetten na afname (dus ook nadeel)
    • Waarom dan bij ziektes wel een hogere BSE?
      Er zijn grof gezegd 2 eiwitten die de negatieve lading van ery neutraliseren: fibrinogeen (T_½ ~72 hr) en immuunglobulines (T_½ ~10-14 dgn). Als die eiwitten verhoogd zijn, zal ook BSE stijgen.
    • Fibrinogeen is klassiek acutefase-eiwit, alleen beetje traag, zowel in opkomen als verdwijnen - dat maakt BSE dus ook trage maat voor inflammatie
      Immuunglobulines kunnen polyclonaal of monoclonaal verhoogd zijn (poly bv TBC, SLE, HIV), mono bv bij Kahler of MGUS) en zijn nog trager of verdwijnen helemaal niet (herhaal dus nooit BSE met MGUS in VG)
      • MGUS (monoclonaal eiwit van onbekende betekenis): 1% kans op progressie naar multipel myeloom
    • Bepaal je BSE om te weten of iemand met korte anamnese een inflammatie heeft, bepaal dan niet BSE maar het veel gevoeliger acuut fase eiwit CRP (komt snel en verdwijnt snel (T_½ ~4 uur)
    • Bepaal je om chronischer niet-pluis gevoel op te sporen, dan helpt BSE best nog vaak - lage BSE is vaak (terecht) geruststellend
    • Er zijn paar uitzonderingen:
      • PMR geeft vaak hoge BSE en vaak (niet altijd) verhoogd CRP (ongoing inflammatie) - gekke is dat prednison de BSE binnen paar dagen normaliseert - en dat kan je niet verklaren als je de kinetiek van fibrinogeen voor ogen hebt. PMR lijkt dus ander mechanisme te hebben om BSE te verhogen^[41]
      • Grawitz tumor
      • Anemie, microcytaire cellen (beiden begrijpelijk: afstotingkracht (/mm2) neemt af
    • Bottomline:
      
      • BSE heeft zeker nog plek in diagnostiek, je moet m wel begrijpen
      • Verhoogde BSE met verhoogd CRP is dus waarschijnlijk zeker “gewone inflammatie” - vervolg hoeft evt alleen CRP
      • Verhoogde BSE ZONDER verhoogd CRP behoeft altijd analyse: paraproteine, TBC, HIV, SLE, echo nieren
      • PMR blijft een diagnose per exclusionem zonder gouden standaard en met goede respons op prednison