Menstruatie / menopauze / prematuur ovarieel falen, PCOS Ziektebeelden

Cyclusproblemen algemeen^[1]

• Korter wordende cyclus: oorzaak is vaak hormonaal; check FSH en estradiol op cyclusdag 3,4 of 5.
• Hevig menstrueel bloedverlies: anatomische afwijking: echo laten maken
• Onregelmatige cyclus: zowel hormonaal als anatomisch.

PMS

• OAC (wisselende studies)
• SSRI (bijwerkingen)^[2][3]

Overgangsklachten / opvliegers / fysiologie

• Pre-menopauze
  • eitjes hoogst intra-uterien, begint al af te nemen vóór geboorte; staat los van ovulatie
• Overgang
  • Peri-menopauze
    • Klachten kunnen dus al beginnen als cyclus nog regelmatig is
  • Menopauze
    • follikeldepletie
    • oestrogeen en progesteron daalt
    • negatieve terugkoppeling stopt
    • FSH en LH stijgt
      • er wordt nog wel androsteendion aangemaakt, door bijnier omgezet in oestron → oestradiol (adipeuze vrouwen maken nog langer oestrogenen aan)
    • → verschilt per persoon bij welke waarden cyclus verandert. Anderszijds zijn er vrouwen die al lang voordat cyclus verandert, in peri-menopauze (deel overgang) komen
  • Lichamelijke veranderingen
    • Typische klachten: menstruatieklachten, opvliegers/nachtzweten, vaginale klachten (duidelijk overgang)
    • Rest atypisch (kán ook door andere oorzaak, maar soms enige klacht die vrouwen ervaren bij overgang)
      • Progesteronafname
        • Midden in de nacht wakker worden, "aan staan"
        • Stemming, brainfog, prikkelbaarheid, angstklachten
        • Bindweefsel
      • Oestrogeen
        • Voortplanting
        • Thermostaat
        • Hart en vaten, botopbouw, spieren en gewrichten, slijmvliezen
      • Testosteron (zakt pas later)
        • Stemming
        • Libido
          • Ten aanzien van libido kunnen hormonen een beperkte rol spelen. Het geven van femoston 1/5 is uit te proberen en in de VS wordt wel laag gedoseerd testosteron voorgeschreven zonder veel evidence dat dat veel effect geeft. Voor libido is zoals ik dat zie een consult sexuoloog in de eerste lijn het meest kansrijk. Femoston voorkomt of verbetert ook osteoporose en cardiovasculaire issues bij een hypo-oestrogene situatie.^[4]
        • Huid, bot, spieren, gewrichten
• Post-menopauze

Anamnese

• Vragenlijst bijv na 1e consult laten invullen. Evt later, na suppletie nog eens laten invullen link

Schema hormoonsuppletie (HST):

• Stroomschema: link
• Counselling voor- en nadelen; afwegen ernst van klachten tegen bijwerkingen
  • Borstkanker: geen bewijs voor een verhoogd borstkankerrisico met HST bij vrouwen die jonger zijn dan 50 jaar bij gebruik van estradiol en natuurlijk progesteron of dydrogesteron.
  • Bij vrouwen die ouder zijn dan 50 jaar is er met deze HST zo goed als geen verhoogd borstkankerrisico bij gebruik tot  5 jaar, en mits geen aanwezigheid van andere risicofactoren zoals een hoog BMI, overmatig alcoholgebruik etc.
    • Kans borstkanker: na 3 jaar gebruik 2 per 1000 extra. Bij langduriger gebruik neemt deze extra kans belangrijk toe, daarom wordt hormoontherapie > 5 jaar ontraden.
  • Endometriumcarcinoom: Gebruik van natuurlijk progesteron of dydrogesteron korter dan 5 jaar geeft geen verhoogd risico op endometriumcarcinoom. Zorg voor adequate progestageen dosering en duur (zie Behandelingsschema).
  • Ovariumcarcinoom: enig extra risico.
• Vrouwen met ~10 opvliegers/dag na 3 maanden oestrogeentherapie nog 2 opvliegers/dag. Ook intensiteit minder.^[5]
  • Veneuze trombo-embolieën: bij 3 jaar gebruik 2 per 1000.
  • Endometriumcarcinoom, coronaire hartziekten en beroerte niet duidelijk verhoogd.
• Stemmingsstoornissen
  • Als iemand nooit klachten heeft gehad die lijken op depressie, angststoornis, burn-out etc, en schildklierstoornissen zijn uitgesluiten, overweeg proefbehandeling HST 3 maanden^[6]

Opties^[7] 

• Leefstijl = ontzettend belangrijk. BRAVO
  
  • Bewegen: krachtsport
  • Roken: stop
  • Alcohol: stop → vaak al geminderd ivm duidelijk effect op klachten. Daarnaast tragere afbraak door lever
  • Voeding
    
    • Vermijd koffie/theïne, gember en scherpe kruiden
    • Vermijd hoog-calorische intake, snelle suikers en koolhydraten
    • Eet drie keer per dag vers en onbewerkt. Je mag nog prima wat lekkers eten; cappucino met koekje, maar direct na eten en niet later op de avond
  • Ontspanning: daarnaast herstel slaapritme. 41-64 jaar aanbevolen 7-9 uur slaap per nacht
•  Niet-hormonaal:
  • Vasomotore klachten - tegen opvliegers en nachtzweten
    
    • Clonidine 0.05-0.075 mg 2dd
      • Stabiliserend effect op stimuli vaatvernauwing- en verwijding^[8]
    • Cognitieve gedragstherapie
    • Fezolinetant
      • Sinds april 2024 geregistreerd: fezolinetant (Veoza), neurokinine-3(NK3)-receptorantagonist^[9][10][11]
      • 2x minder vasomotorische klachten, cave bijwerkingen^[12][13]
        • Fezolinetant 30mg of 45mg 1dd
      • Ca €70/mnd
      • Bijwerkingen: diarree (3,2%), slaapproblemen (3,0%)
        • Jan 2025: ernstige leverfunctiestoornissen^[14]
        • ALAT, ASAT en totaal bilirubine van tevoren, daarna maandelijks gedurende eerste 3 maanden behandeling. Stop bij verhoogde waardes.
      • Elbers, NTvG 2024^[15][16]
    • Gabapentine 300-900 mg 1dd
      • Veel bijwerkingen in eerste 2 weken, na 4 weken geen verschil met placebo
      • Onderzoek van lagere kwaliteit: afname opvliegers 24%^[17]
  • Mentale klachten en flushes
    • (Es)citalopram druppels (laag gedoseerd antidepressivum, 1xdd 1 druppel gedurende een week, nadien per week een druppel per dag erbij tot 3-4 druppels per dag)
      • (niet bewezen: Monnikspeper)
  • Slapen: Mirtazapine 3.75 mgr (laag gedoseerd antidepressivum)
  • Niet bewezen: Rode klaver - let op voor contra-indicatie oestrogenen, Acupunctuur
• Hormonaal / HRT:
  
  • Meest effectieve behandeling
  • Tensie, TSH en CVRM vooraf
    
    • Voordelen voor vrouwen met klachten jonger dan 60 jaar en/of binnen 10 jaar na menoauze wegen zwaarder dan mogelijke risico's
      • Advies niet langer dan 5 jaar behandelen (NICE), bespreken risico's nadien
        • motiveren afbouwen (bijv pleister kwart eraf knippen, femoston na laagste dosering in 1x stoppen)
        • Mammacarcinoom: geen verhoogde kans bij monotherapie oestrogeen, licht verhoogde kans bij progesteron (nog minder bij uterogestan of mirena). Afhankelijk van duur behandeling en neemt af als behandeling stopt
          • Vrouwen die nooit hormonenen hebben gebruikt: 76 van de 1000 krijgen mammacarcinoom
          • Vrouwen die langer dan 5 jaar hormonen hebben gebruikt: 80 van de 10000 krijgen mammacarcinoom
        • VTE: risico groter bij orale HST, risico niet verhoogd bij transdermale oestrogenen
        • CVR: nauwelijks tot niet verhoogd bij start < 60 jaar. Geen contra-indicatie als deze adequaat behandeld zijn
          • Estrogen replacement therapy did not significantly change the risk of first hospitalized heart failure and admission to the hospital for heart failure in postmenopausal women.^[18]
    • Voorkeur voor transdermale behandeling (bio-identiek, selectiever)
      • Hormonale anticonceptie veel hoger gedoseerd, maar ook veel minder selectief dan transdermale preparaten
    • Bij geen uterus: monotherapie oestrogeen
    • Indien toch behandelindicatie testosteron
      • Testavan 1 pompdosering verdeeld over 7 dagen transdermaal
  • Zie ook Praktische handleiding HST link
  • Thuisarts informatiepagina link
  • Indien er een cyclus is
    • Combinatie oestrogeen + progestageen
      • Voorkeur natuurlijk estradiol (transdermaal) en progesteron of dydrogesteron
      • OAC → voorkeur Zoely
      • Systen 50 pleisters met cyclisch, 2x week CD 14-26
        • voordeel pleister is heel constant, nadeel zichtbaarheid, irritatie, loslaten (vooral Sandoz, Systen heeft probleem niet)
          • Pleister kan geknipt worden voor dosisaanpassing
        • met progestageen
          • Mirena (3 jaar werkzaam voor perimenopauzale klachten; evt verwisselen!)
          • Utrogestan 1dd (bioindentiek progestageen, geen tromboserisico)
      • Femoston 1/10 (estradiol/​dydrogesteron)
      • Estradiol gel (oestrogel/oestrodose)
        • 1-2 pompdoseringen per dag, flacon à 80 g (=2 maanden)
        • 1,25 g gel per pompdosering, daarin 0,75 mg estradiol
        • Intacte huid boven/onderarm of binnenkant dij (goed uitwrijven). Zn na 6 weken de dosis aanpassen, afhankelijk van klinische symptomen.
  • Geen cyclus
    • Eerste keuze systen 50 pleister met utrogestan 1xdd 100 mgr of Mirena (eerste 3 jaar geregistreerd als afdoende progesteron om endometrium dun te houden bij gebruik systen pleister).
      • Transdermale toediening heeft lagere kans op trombo embolische processen dan HRT in pilvorm.
    • In tablet femoston 0.5/2.5, 1/5, livial.
    • Indien > 60 jaar, > 10 jaar na laatste menstruatie en/of > 5 jaar gebruik van hormonen geeft het verhoogde kans op borstkanker. Normaal risico is 76/1000 vrouwen en dat wordt dan 80/1000 vrouwen. Afbouwen kan plaatsvinden in de loop van de tijd door de pleister door te knippen en de utrogestan 1xdd 100 mgr te blijven gebruiken. Advies is iedere 2 jaar na 50e jaar deel te nemen aan BVO naar borstkanker.
  • Lenzetto spray transdermaal (relatief laag gedoseerd)

• https://richtlijnendatabase.nl/gerelateerde_documenten/f/18549/Praktische%20handleiding%20HST%20def%20mei%202024.pdf
  • Combinatietherapie oestrogeen en progestageen tot 51 jaar (combi alleen indien uterus aanwezig)
  • Langdurig gebruik van HST geen indicatie voor andere controles dan BVO, tenzij onregelmatig bloedverlies.
• Clonidine 0,05–0,075 mg 2×/dag

Prematuur overieel falen

• Fysiologisch menopauze gemiddeld op 51 jaar
• Vervroegde overgang: 1:1000 onder 30 jr, 1:100 onder 40 jr
• Vruchtbaarheid verminderd, ca 5-10% kans zwangerschap na stellen diagnose.
  • Geen bewezen behandeling voor.
  • Eiceldonatie enige echte invloed op verhogen zwangerschapskans. In NL anonieme donor verboden, zelf een donor zoeken. Zie Freya.nl

Anamnese

• Opvliegers en nachtzweten (vasomotore klachten)
• Atrofie vagina- en urinewegepitheel
  • Dyspareunie en mictieklachten.
• Soms stemmingswisselingen
• Familieanamnese incl auto-immuunziekten zoals Graves, Addison, Myasthenia en SLE.

Onderzoek

• Lab:
  • Amenoerroe >4 maanden: FSH, estradiol. Meeprikken: glucose, TSH.
  • Oligomenorroe: FSH, LH, estradiol en progesteron. Meeprikken: glucose, TSH.
    • Aantal keren herhalen met tenminste 4 weken interval
    • FSH^[19]
      • Voor en na eisprong: 1,0-8
        Rondom eisprong: 3,0-15
        Na de overgang: 30-150
  • AMH
• Bij oligomenorroe kans op vals negatief lab, gezien zeer wisselende hormoonspiegels op verschillende momenten cyclus.
• Bij kinderwens kan karyotypering bijdragen

Evaluatie

• Diagnose POF bij vrouwen van 40 jaar of jonger, amenorroe 4 maanden en FSH > 40 IU/l (tweemaal bepaald en ten minste eenmaal verhoogd), gecombineerd met een serum-estradiol < 100 pmol/l.
  • Tevens bij amenorroe >4 maanden + 2x hoge FSH > 25 U/L met lage oestrogeenspiegel
• Na stellen diagnose POF
  • Bij kinderwens altijd verwijzen gynaecoloog 
  • Evt ACA bepalen (antistoffen tegen bijnierschors)
  • Botmineraaldichtheid meten (indien geen HST evt herhalen om te bepalen of er sprake is van versneld botverlies)

PCOS (dd anovulatie / amenorroe / oligomenorroe)

Pathofysiologie

• Veel kleine follikels: ↑ testosteron, ↑ LH en insulineresistentie, ↓ FSH
  
  • Testosteron antagoneert FSH → geen uitrijping tot Graafse follikel = geen ovulatie = geen menstruatie
  • LH-productie: nog meer testosteron
  • Geen corpus luteum, dus geen progesteron (maar wel oestrogeen milieu)

Diagnose^[21]

• Alleen als zwangerschap en andere diagnoses uitgesloten
• ≥ 2 kenmerken:
  • amenorroe of oligomenorroe (<8x/jaar)
  • echoscopisch polycysteuze ovaria
  • hyperandrogenisme (overmatige lichaamsbeharing, acne, kaalheid of een te hoog vrij-testosteron gehalte in het bloed)
    • FG-score (Ferriman-Gallwey) link. Hirsutisme > 8. Ernstig: > 15.
    • ratio LH/FSH kan verhoogd zijn in PCOS, maar niet benodigd voor diagnose
• DD (eerst uitsluiten)
  
  • hyperprolactinemie: galactorrhoe, acromegalie (prolactine)
  • schildklierziekte (TSH)
  • congenitale bijnierhyperplasie: premature groei pubisbeharing (17-hydroxyprogesteron)
  • primaire ovariele insufficientie (FSH en oestradiol)
  • Alleen bij typische klachten:
    • Cushing: onverklaarde gewichtstoename, obesitas romp, vollemaangezicht, buffalo hump, striae, proximale spierzwakte
    • Hyperandrogenisme:  alopecia androgenetica, amenorrhoe, clitorishypertrofie, acne, borstatrofie, stemverlaging, mannelijke habitus (vrij testosteron en DHEAS (precursor testosteron en oestrogeen))

Onderzoek

• Echo
• Lab
  • FSH, LH, oestrogeen, progesteron en prolactine bij een lange cyclus. Evt testosteron (dan vrij testosteron, SHBG); NHG: niet routinematig in eerste lijn.
  • → Met name verhouding FSH en LH, hoogte testosteron belangrijk.^[22] 
  • FSH en prolactine ook tbv andere oorzaken (oa POF of hyperprolactinemie)
  • TSH

Behandeling

• Advies afvallen indien BMI >25
• Zwangerschapswens: gynaecoloog
• Hirsutisme (zowel acne als haargroei)
  • Combinatiepil
  • Mirena met oestrogeen geen goede optie
  • Bij mirena wat meer acne → IUD verwijderen en starten met combinatiepreparaat indien acne de belangrijkste klacht is^[23]
• Haargroei
  
  • Laser/bleken/epileren/etc
  • Eflornithine
  • NB: spironolacton advies specialist
• Amenorroe door PCOS met kinderwens:
  
  • Gewichtsreductie
  • Verwijzing gynaecoloog voor eventuele inductietherapie
    • Letrozol of clomifeen
      • Starten met Letrozol vanaf de komende menstruatie
• Bij PCOS is er een grote voorraad eitjes van in principe goed kwaliteit. Invriezen op sociale indicatie kan in het AUMC. Verwijzen aan de poli fertiliteit kan bij actieve kinderwens, of voor een voorlichtingsgesprek. maar ws is pte dan beter op haar plaats direct in het AUMC.^[24]
• Podcast Prof. dr. Joop Laven, gynaecoloog Erasmus MC link

Differentiaaldiagnose amenorroe/oligomenorroe

• Medicatie
• (premature) menopauze
• functioneel/inspanning/stress
• prolactinoom
  • klachten: galactorrhoe, irregulaire menstruaties, bitemporale hemianopsie
• hypothyreoidie