Huisartszaken - Anemie

status●

Anemie Ziektebeelden

Kinderen

Zie apart lemma Kind - differentiaaldiagnoses

IJzergebrek(sanemie) bij volwassenen

Hb vs erythrocyten
- In bijv hemoglobinopathieën kan Hb laag-normaal zijn, ery's hoog-normaal → indicatie voor Hb-pathie bij normaal MCV
- "Setpoint" Hb (expertmening): wat bij iemand hoort = hoogste ooit gemeten Hb. Vroeger Hb 9, nu 7.6? → relatieve anemie, ook als binnen referentiewaarden
- Menstruatie anno nu: ca 450 cycli per leven, ca 18 L bloedverlies (bij 40 ml/cyclus, grote variatie) vs ca 6.5 L in "oertijd". Daarnaast minder heemijzer door minder vlees
- Ouderen: Hb daalt fysiologisch iets met de leeftijd; ontwikkelt iemand toch anemie → beducht op maligniteit
Ferritine
- Maat voor ijzervoorraad; meest bruikbare test voor ijzergebrek^[1]
- Ferritine daalt vóór het Hb: bij ijzergebrek altijd de oorzaak zoeken en suppleren tot de voorraad (niet alleen het Hb) is aangevuld.
  - IJzergebrek wereldwijd groot aandeel in ziektelast; anemie is eindstadium, klachten en functieverlies vaak al zonder anemie^[1]
- Verhoogd: dd hemochromatose, alcoholabusus
  - Bepaal transferrine, ijzerverzadiging (=transferrinesaturatie = TSAT) en ferritine.
- Ook acutefase-eiwit: bepaal ook CRP mee; kan vals-normaal zijn bij infectie
- IJzergebrek bij:
  - Volwassenen incl zwangeren <30 ng/mL
  - Hoogrisicogroepen zoals HMB, zwangeren met anemie< 50 ng/mL
    - Gevolgen zwangerschap: laag geboortegewicht, vroeggeboorte
  - Volwassenen met ontsteking, inclusief kanker, IBD of infectie: <100 ng/mL of transferrinesaturatie <20%
Transferrine (=IJzerbindingscapaciteit (TYBC/TIJBC)
- Transporteiwit uit lever, vermogen om ijzer te transporteren in het bloed
- Maximale hoeveelheid ijzer die kan worden gebonden aan transferrine
- Verhoogd: ijzergebrek, zwangerschap OAC.
- Verlaagd: verdenking hemochromatose.
Transferrinesaturatie
- Proportie ijzerbindende capaciteit van transferrine die wordt benut
- = serumijzer / transferrine × 100%
- <20% past bij (functioneel) ijzergebrek
IJzer
- Serumijzer los: geen toegevoegde waarde, sterk wisselend over de dag
Hepcidine (lever) = hoofdregulator
- Remt ijzeropname in darm en vrijgifte uit macrofagen
- Stijgt bij ontsteking → functioneel ijzergebrek ondanks normaal/hoog ferritine
- Stijgt ook ca 24 uur na een orale ijzerdosis → volgende dag minder opname (zie Beleid)^[2]
Vitamine B12: waarde >220 is normaal, <148 is te laag. Hiertussen aanvullend methylmalonzuurbepaling.
- Bij opvallend hoog vitamine B12 gehalte zonder suppletie denk dan aan een maligniteit, alcoholische leverziekte of lachgasgebruik. Controleer dan ook methylmalonzuur, wanneer deze waarde te hoog (>0,34^[1], soms gesproken over 0.27^[2]) is toch een vitamine B12 tekort.

Anamnese

Klachten: moeheid, inspanningsintolerantie, haaruitval, brokkelige nagels, pijnlijke tong, pica, restless legs
Oorzaken uitvragen^[1]
- Bloedverlies: (hevig) menstrueel bloedverlies, GI-bloedverlies (NSAID, anticoagulantia), frequent bloeddonor
  - HMB + ijzergebrek: denk ook aan stollingsstoornis, bijv ziekte van Von Willebrand
- Verminderde opname: coeliakie, autoimmuungastritis, H. pylori, bariatrische chirurgie, IBD, langdurig PPI/H2-blokker^[3]^[4]^[5]
- Verhoogde behoefte: zwangerschap, groei, duursport
- Weinig inname: vegetarisch/veganistisch dieet
- Overig: obesitas (verhoogd hepcidine, minder opname), zeldzaam IRIDA (genetisch, TMPRSS6)

Aanvullend onderzoek

Basis: Hb, VBB + leukocytendifferentiatie, reticulocyten, ferritine, transferrinesaturatie (TSAT), CRP, vitamine B12 en foliumzuur
Evt (2e lijn): reticulocyten-Hb (CHr/Ret-He), oplosbare transferrinereceptor (sTfR), hepcidine; nuttig bij ontsteking^[1]

Afkapwaarden ferritine (µg/L = ng/mL)

Situatie	Past bij ijzergebrek
Volwassenen, incl zwangeren	<30
Hoogrisicogroepen (HMB, zwangeren met anemie)	<50
Ontsteking (incl kanker, IBD, infectie), CKD	<100 of TSAT <20%
Hartfalen (ESC)	<100, of 100-299 met TSAT <20%

Problematische lab-referentiewaarden: ondergrens vaak 10-15 bij vrouwen, 30 bij mannen
- Referentiewaarden obv "hoe vaak komt het voor" (Gauss-curve), vastgesteld in populatie met veel ijzergebrek bij vrouwen; geen fysiologische reden waarom vrouwen met minder toe zouden kunnen
- Canadese Delphi-studie^[6]: ferritine <30 = ijzergebrek, ongeacht geslacht
  - Expertmening: liever streven naar ≥50, of tot het niet meer stijgt (70-80). Bij volle voorraad stijgt hepcidine en neemt de darm geen ijzer meer op → geen risico op stapeling bij oraal ijzer
  - Bij menstruerende vrouwen wat hoger streven
Vitamine B12: >220 normaal, <148 te laag. Hiertussen aanvullend methylmalonzuur (MMA)
- MMA te hoog (>0,34^[7], soms 0,27 genoemd^[8]) → toch B12-tekort
- Opvallend hoog B12 zonder suppletie: denk aan maligniteit, alcoholische leverziekte of lachgasgebruik

Oorzaak zoeken bij bewezen ijzergebrek

Coeliakieserologie (tTG-IgA + totaal IgA) laagdrempelig bij iedereen: coeliakie bij ca 3% van patiënten met ijzergebreksanemie^[1]^[9]
Mannen en postmenopauzale vrouwen: altijd gastroscopie + coloscopie (coloncarcinoom!)^[1]^[10]^[11]
Premenopauzale vrouwen: meestal menstruatie, maar endoscopie bij GI-klachten, positieve FIT, familiair CRC of onvoldoende respons op suppletie^[11]
Onverklaard of refractair: overweeg H. pylori, autoimmuungastritis (anti-intrinsieke factor/pariëtale cel-antistoffen, gastrine)^[3]^[4]

Therapie

Oraal
- Geen harde bewijsvoering over superieure orale therapie^[3]
- Schema's
  - Na een dosis ≥60 mg elementair ijzer is hepcidine ca 24 uur verhoogd → opname volgende dag lager; 2x/dag doseren geeft geen extra opname^[2]^[14]
  - NHG: ferrofumaraat 200 mg 2x per week^[13]
    - 2x per week is nooit direct onderzocht. Wel 3x per week: na 12 weken bijna even grote Hb-stijging (g/dL: 8.1 → 11.9) als 3x/dag (8.0 → 12.4), minder bijwerkingen^[16]
  - Pasricha, Lancet. 2021: 1 dosis van ca 40-80 mg elementair (bijv ferrofumaraat 200mg) ijzer 1x daags of om de dag, 's ochtends^[1]
    - Om de dag doseren: hogere fractionele en totale opname dan dagelijks, bij vrouwen met ijzergebrek(sanemie)^[14]^[15]
  - Expertmening: 2x/week = maximale opname per dosis, maar weinig ijzer per week → lang suppleren (1000 mg tekort ≈ 1 jaar). Alternatief 200 mg 1x daags of om de dag: iets minder efficiënt per dosis, wel meer per week; om de dag lastiger qua compliantie
- Inname
  - In zijn geheel met glas water, bij voorkeur 's ochtends op lege maag, half uur erna niet eten^[17]
  - Vermijd koffie, thee, zuivel en calciumrijke producten rondom inname; vitamine C verhoogt opname^[18]
    - Vitamine C vooral nuttig bij dieet met veel non-heemijzer (vegetarisch): ascorbinezuur houdt Fe3+ oplosbaar in alkalisch duodenum^[19]
  - Opname alleen als Fe2+ of gebonden aan eiwit (heem). Laag pH in maag/duodenum zet Fe3+ om in opneembaar Fe2+ → PPI verstoort opname^[19]
- Bijwerkingen: obstipatie, misselijkheid, buikpijn, zwarte ontlasting; meer GI-bijwerkingen dan placebo^[20]
  - Dan: lagere dosis, om de dag, of met maaltijd (minder opname); evt macrogol bij obstipatie
- Na 3 maanden ferrofumaraat geen verbetering? Overweeg thalassemie
- Ferrofumaraat
  - 200mg ferrofumaraat = 65 mg Fe 2+ elementair ijzer
- Ferrogluconaat
  - Bruistabletten en dranken geven vaker tandverkleuring en zijn duurder
  - Losferron bruistablet = 695 mg (waarvan 80mg Fe2+)
  - Floradix = 15 mg
- Beide ferro(Fe2+)-preparaten. In winkel vaak ferri-(Fe3+), 16x mindere opname.
- Voeding^[4]
  - Opname alleen in vorm Fe2+, of gebonden aan proteine, bijvoorbeeld heem. Lage pH in (maag en) duodenum activeert ferri-reductase enzym tbv omzetting onopneembare Fe3+ naar opneembare Fe2+ ionen. Maagzuurhomeostase belangrijk in bloedijzerspiegel. PPIs verstoren ijzeropname.
  - Vitamine C vergroot opname ijzer uit darm, met name nuttig in dieet met veel non-heem ijzer (bij voornamelijk groentendieet). Ascorbinezuur vormt een verbinding met Fe3+ ijzer bij laag maagzuur, die oplosbaar blijft in alkalische omgeving duodenum.
- Ferro-bisglycinaat chelaat = ferrous bisglycinate (oa Aminojern) 20-27mg/dag
  - IJzer gesynthetiseerd tot Ferrochel™, waar ijzermolecuul omgeven wordt door twee aminozuren glycinaat tot dipeptide. Dipeptides worden makkelijker opgenomen door de darmwand, daarna pas afgifte ijzer in bloed.
  - Idee: globaal even goede resultaten als met ferrofumaraat, minder bijwerkingen.^[6]^[7]
  - Zwangeren, na 4-20 weken: SMD, 0.54 g/dL hoger dan andere ijzervormen. Bijwerkingen RR 0.36
  - Nadelen: niet goed onderzocht bij niet-zwangere volwassenen; bij kinderen geen significant verschil in Hb^[24]; niet vergoed
EPO^[5]
- GFR < 30 geeft EPO-tekort. Bij EPO-suppletie streven naar Hb 6-6.5. Als patient hoger zit, nadelen groter dan voordelen.

Preparaat	Elementair ijzer	Opmerking
Ferrofumaraat 200 mg	65-66 mg Fe2+	Eerste keus, vergoed, ca € 0,16/tablet
Ferrogluconaat bruistablet (Losferron) 695 mg	80 mg Fe2+	Bruistabletten/dranken: vaker tandverkleuring, duurder
Floradix	15 mg	Lage dosis
Ferro-bisglycinaatchelaat (Aminojern, "Gentle Iron")	20-27 mg	Niet vergoed, ca € 0,16/tablet^[21]
Ferri-preparaten (Fe3+, drogist)	wisselend	Veel slechtere opname dan Fe2+ (tot 16x minder)

Dosis en duur

Ganzoni-formule^[25]^[26]
- Totaal ijzertekort (mg) = (streef-Hb − actueel Hb) × ideaal lichaamsgewicht (kg bij BMI 25) × 3,86 (Hb in mmol/L) + voorraadijzer
  - Rekenen in g/dL: × 2,4 (1 mmol/L Hb ≈ 1,61 g/dL)
  - Voorraadijzer bij ferritine <30: 500-1000 mg extra, afhankelijk van ernst en gewicht^[27]
Omrekenen naar ferrofumaraat
- Ferrofumaraat bevat ca 33% elementair ijzer: 1 mg ferrofumaraat ≈ 0,33 mg elementair ijzer, dus 200 mg ≈ 66 mg^[18]
- Opname bij ijzertekort weinig precies bekend^[28]: ca 15-25% van de dosis^[29]
  - Bij normale voorraad of inname met voedsel: 5-10%
  - Lege maag (1 uur voor of 2 uur na maaltijd) en/of vitamine C: tot 20-30%^[18]
- → Benodigde totale hoeveelheid ferrofumaraat ≈ 12-15x het berekende ijzertekort
Duur
- NHG: na normalisatie Hb nog 8-12 weken in halve dosering^[13]; Pasricha: ca 3 maanden na normalisatie Hb^[1]
- Expertmening: doorgaan tot ferritine niet meer stijgt, of tot ferritine ≥100. Normaal Hb met lege voorraad kan klachten blijven geven (weinig bewijs)
- Al na een week kan iemand zich beter voelen; na 1-3 maanden Hb op setpoint terwijl ferritine nog niet stijgt
Geen respons ondanks goede therapietrouw: denk aan doorgaand bloedverlies, malabsorptie (coeliakie, H. pylori, AIG), ontsteking, thalassemie, onjuiste diagnose

Intraveneus ijzer

Indicaties^[1]
- Intolerantie of onvoldoende respons op oraal ijzer
- Malabsorptie (actieve IBD, na bariatrie), doorgaand bloedverlies
- Snelle correctie nodig: 2e/3e trimester zwangerschap, preoperatief, forse symptomatische anemie
- Hartfalen, CKD
Moderne preparaten maken totale dosis in 1-2 infusen mogelijk, bijv ferricarboxymaltose (Ferinject) of ferriderisomaltose (Monofer); ernstige overgevoeligheid zeldzaam^[1]
- Kosten ca € 300 excl dagopname
- Extravasatie: blijvende bruine huidverkleuring
Hypofosfatemie na Ferinject is frequent: ca 75% vs ca 8% na ferriderisomaltose^[30]
- Meestal asymptomatisch; bij herhaalde giften risico op osteomalacie/fracturen → fosfaat controleren bij herhaalde toediening

Bijzondere groepen

IJzergebrek zonder anemie
- Suppletie vermindert vermoeidheid (matig effect), geen duidelijk effect op inspanningscapaciteit^[31]
- Restless legs: ijzersuppletie (vooral i.v.) vermindert klachten^[32]
Hartfalen (HFrEF) met ijzergebrek
- I.v. ferricarboxymaltose verbetert klachten/kwaliteit van leven^[33] en vermindert heropnames hartfalen^[34]^[35]
- Oraal ijzer geen effect op inspanningscapaciteit (hepcidine!)^[36]
Zwangerschap: zie NHG-Standaard Zwangerschap en kraamperiode; bij onvoldoende respons of late zwangerschap i.v. ijzer^[37]
CKD (GFR <30): EPO-tekort. Bij EPO-suppletie streven naar Hb 6-6.5 mmol/L; hoger geeft meer nadelen dan voordelen^[38]

Verwijzen

MDL: endoscopie bij mannen en postmenopauzale vrouwen met ijzergebrek(sanemie), of coeliakie-serologie positief
Internist(-hematoloog): uitblijvend herstel ondanks suppletie^[13], indicatie i.v. ijzer, verdenking IRIDA
Gynaecoloog: HMB met onvoldoende respons op behandeling

Controle

Hb 4 weken na start; daarna wanneer Hb naar verwachting normaal is^[13]
- Adequate respons: Hb-stijging ≥10 g/L (≈0,6 mmol/L) binnen 2-4 weken^[1]^[11]
Ferritine bij einde kuur; bij blijvende oorzaak (HMB, vegetarisch, donor) periodiek controleren of onderhoudssuppletie

Beta-thalassemie

Congenitale hemolytische anemie door verstoorde synthese van bèta-ketens hemoglobine
- Grote variatie fenotype: minor (asymptomatisch, heterozygoot), intermedia (soms transfusie), major (transfusie-afhankelijk)
Microcytaire anemie; RDW bijna altijd normaal (bij ijzergebreksanemie vergroot)
Na 3 maanden ferrofumaraat geen verbetering? Overweeg thalassemie
Vaak trombocytose door toegenomen aanmaak o.i.v. erytropoëtine; zeker na splenectomie
- Verhoogd risico veneuze trombo-embolie (pro-coagulante fosfolipiden, activatie stollingsfactoren). Risicofactoren: oudere leeftijd, vrouw, ijzeroverschot, splenectomie

Andere stollingsstoornissen

Trombose / verhoogde stollingsneiging: factor V Leiden-mutatie, antifosfolipidensyndroom
Verhoogde bloedingsneiging: ziekte van Von Willebrand (VWD), factor VIII-inhibitorvorming

Nieuw / in ontwikkeling

Lancet Seminar Iron deficiency (januari 2021): coeliakiescreening routinematig, endoscopie bij mannen en postmenopauzale vrouwen, oraal ijzer om de dag^[1]
Delphi-studie ferritinegrenzen (januari 2023): ferritine <30 = ijzergebrek, onafhankelijk van geslacht^[6]
Podcast Siilo casus #14748 (mei 2024): blinde vlek ijzergebrek en behandeling
Hilde Royen, internist Isala: "Iedere dag zie ik patiënten met ijzergebrek"
The Hour of Power Vice Versa, OLVG