CVRM Kennisonderwerp

Algemeen

• U-prevent gebruiken als uitgangspunt, koppelt aan verschillende scorecalculatoren.
  
  • Mensen met HVZ
• Scoretabel NHG-standaard figuur
  • Rood: eerder HVZ, DM met orgaanschade, eGFR <30, proteinurie, SCORE ≥10
  • Niet geschikt voor mensen die medicatie gebruiken,
• Praktische handleiding NHG
  • oa stroomdiagrammen
  • Risicoschatting hart- en vaatziekten figuur
  • Risicocategorieën en streefwaarden bij behandelindicatie en beleid figuur
  • SCORE-tabel (zonder preventieve medicatie) figuur
• Naslag VUmc link

Cholesterol

• Daling LDL van 1 mmol/L na 3 jaar: verbetert langetermijn cardiovasculaire uitkomsten aanzienlijk^[2]
  • 30% reductie op alle cardiovasculaire uitkomsten, inclusief hartsterfte. Totale sterfte 19%.
  • Niet-fatale MI en fatale CHD (HR 0,69; p<0,001)
  • Totale coronaire events (HR 0,70; p<0,001)
  • Niet-fatale en fatale HF (HR 0,68; p<0,001)
  • Niet-fatale en fatale beroertes (HR 0,74; p=0,006)
  • Totale cardiovasculaire events en procedures (HR 0,74; p<0,001)
  • Cardiovasculaire sterfte (HR 0,66; p<0,001)
  • Totale mortaliteit (HR 0,81; p<0,001)
• Familiaire hypercholesterolemie
  • Soms kan handig zijn om de diagnose middels DNA onderzoek te bevestigen. Dit kan ook via stichting LEEFH (die heeft pakketjes voor DNA diagnostiek). Bij een klassieke FH verwacht je niet dat LDL eerder goed was zonder medicatie. Soms kan na de menopauze het LDL stijgen. 
    Behandeling van FH kan in de eerste lijn. Dan starten met statine (en ophogen) al dan niet met ezetimibe. Als de streefwaarde van een LDL niet wordt gehaald, kan behandeling met een PCSK-9 antilichaam plaatsvinden.^[3]

Statines

• Werking 
  • Remmen HMG-CoA-reductase (HMGCR), daardoor remming biosynthese cholesterol in de lever, en daardoor upregulatie van LDL-receptoren
  • Tevens verlaging apolipoproteïne B en triglyceriden en verhoging in wisselende mate HDL en apolipoproteïne A (Lp(a))
  • Werking binnen 2 weken, maximaal na 4 weken
• Kortwerkende (simvastatine, fluvastatine) 's avonds ivm groot deel cholesterolmetabolsime 's nachts plaatsvindt.
• Langwerkende (ator-, rosuvastatine en fluvastatine mga) mag op tijdstip dat best is voor de therapietrouw.
• Bij bijwerkingen
  • Atorvastatine 20 mg levert niet meer spierklachten op dan placebo bij patiënten die overwegen te stoppen met een statine^[5
    
    • In placebogecontroleerd onderzoek 200 deelnemers die 2-2-2 maanden atorvastatine/placebo gebruikten, geen verschil spierpijn
  • Statines met sterke CYP3A4 afhankelijkheid (atorvastatine, simvastatine) → groter risico myopathie en rabdomyolyse bij CYP-remming
    • fluvastatine, pravastatine of rosuvastatine minder of niet afhankelijk van CYP3A-metabolisme
    • rosuvastatine in onderzoek van matige kwaliteit geassocieerd met vaker DM2 en cataract^[6]
  • Pravastatine 10mg 1dd1
  • Eventueel testen: 4 weken dagelijks statinegebruik, 4 weken geen statinegebruik^[7]

• Oorzaak van spierpijn
  • Verstoorde celmembraanfunctie^[8]
    • Cholesterol is bouwsteen van celmembraan. Tekort kan leiden tot instabiliteit van spiercelmembranen.
  • Mitochondriale disfunctie^[9]
    • "Biologisch plausibel, hoewel niet bevestigd in onderzoeken"^[10]
    • Statines kunnen de productie van coënzym Q10 (=ubichinon, belangrijke voor mitochondriale energieproductie) verminderen. Gesynthetiseerd uit mevalonate, statines inhiberen dat. Dit kan leiden tot vermoeidheid en pijn in spieren.
    • SR + MA (n=575) naar CoQ10 bij statine-geïnduceerde myopathie: reductie 1.6 punt in pijnscore, 2.3 punt in spierzwakte. Geen verschil serum-CK.^[11]
    • Maar controverieel, ook negatief bewijs^[12]. Niet opgenomen in Richtlijn 2018^[13]

      

  • Verhoogde gevoeligheid^[15]
    • Er bestaat genetische aanleg voor een verhoogde gevoeligheid voor statines, wat leidt tot myopathie
    • Vooral SNPs (single-nucleotide polymorphisms) van SLCO1B1, OATP1B1

Alternatieven voor statine

• Ezetimibe 
  • Remt NPC1L1-eiwit (Niemann-Pick C1-like 1), dat verantwoordelijk is voor de opname van cholesterol in de darm
  • Verlaagt de intestinale cholesterolopname, leidt tot een daling LDL
  • Als combinatietherapie of monotherapie (indien daarmee streefwaarde wordt behaald)^[18]
• Fibraten
  • Activeert PPARα (peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor alfa), verhoging activiteit van lipoproteïne lipase
  • Verlaagt vooral triglyceriden (TG) en verhoogt HDL enigszins
  • Gemfibrozil of ciprofibraat (Modalim)
• Bempedoïnezuur (Nilemdo)
  • Werkt bijna hetzelfde als statine, remt ACL (ATP-citraatlyase), enzym alleen actief in de lever (en niet in spiercellen)
    • Prodrug, wordt intracellulair geactiveerd door 'very long-chain'-acyl-CoA-synthetase 1 (ACSVL1) tot het actieve ETC-1002-CoA
  • Als monotherapie gematigd effect MACE na 3 jaar: HR 0.87, NNT 62^[19]
    • Wel iets hoger risico jicht en galstenen
  • Bempedoïnezuur 180mg 1dd
  • Kosten ca  €60/maand^[20], vergoeding onder voorwaarden^[21]
• PCSK9-remmers (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9 inhibitors)
  • Monoklonale antistoffen (Alirocumab = Praluent, Evolocumab = Repatha) binden aan PCSK9, een eiwit dat LDL-receptoren afbreekt
  • Inclisiran (siRNA) blokkeert de vertaling van PCSK9-mRNA, waardoor minder PCSK9 wordt aangemaakt
  • Verhoogt het aantal LDL-receptoren op levercellen, wat leidt tot een sterkere opname en afbraak van LDL-cholesterol.
  • Kosten ca €400/maand^[22][23] - evolocumab iets minder duur
    • Vergoeding onder voorwaarden. Zeer hoog cardiovasculair risico vanwege vastgestelde hart- en-vaatziekten^[24]
    • Alleen door cardioloog, internist of kinderarts 'metabole ziekten' te tekenen^[25]

Intensieve behandeling (LDL < 1.8 mmol/L)

• Hoge dosis statines, of toevoegen ezetimibe of PCSK9 inhibitors nodig
• RR reductie 16-19% (RR 0.81) mbt major adverse cardiovascular events (MACE) en all-cause mortality (RR 0.92)^[26], maar niet voor cardiovasculaire sterfte (RR 1.02)^[27]
• Intensieve behandeling leidde binnen 5 jaar niet tot minder overlijden over langer leven. Verwaarloosbaar effect op MI en CVA. MACE 4 weken uitgesteld na 5 jaren intensieve behandeling.^[28]

Rodegistrijst (monacoline K)

• Rode gist rijst kan ernstige bijwerkingen geven. Werkzame stof monacoline K "natuurlijk statine". Roderijstgist heeft zeer variabele hoeveelheid monacoline K zitten. Minder dan 3 mg monacolinen per dag.^[29][30]

Streeftensie

• Verschillende uitgangspunten, gedeelde besluitvorming (medicatie-adherentie, risico-inschatting en wens tot -reductie)
• Streefwaarde
  • Algemeen ≤ 70 jaar < 140 mmHg
  • Boven 70 jaar < 150 mmHg^[31]
  • Na CVA
    • RESPECT-trial^[32]: na CVA voordeel van streefwaarde <120/80 mbt herhaling (h)CVA
    • ACCORD-trial^[33]: bij DM2 geen voordeel van streefwaarde <120/80 mbt cardiovasculaire uitkomsten
    • SPRINT-trial^[34]: bij verhoogd CV-risico zonder DM, voordeel van streefwaarde <120/80 mbt cardiovasculaire uitkomsten, wel significante bijwerkingen (hypotensie, syncope, elektrolytstoornissen en acute nierinsufficientie)
    • ESPRIT-trial^[35]: bij verhoogd CV-risico (ongeacht VG CVA of DM2) voordeel van streefwaarde <120/80 op major cardiovascular events, matige bijwerkingen

Vegetarisch dieet

• Verlaging HbA1c en LDL^[36][37]
• Toolbox gezonde voeding PAN, gids voor een gezond onbewerkt plantaardig voedingspatroon op basis van wetenschap link

Anamnese

• roken, voeding, alcoholgebruik en lichamelijke activiteit;
• bekende hart- en vaatziekten, diabetes mellitus of chronische nierschade;
• belaste familieanamnese voor premature hart- en vaatziekten;
• psychosociale risicofactoren zoals lage sociaal-economische status, werk- en familiestress, sociale isolatie, psychiatrische aandoening;
• aanwijzingen voor secundaire hypertensie: zout, drop, NSAID’s, orale anticonceptiva, drugs (amfetamine, cocaïne), slaapapneusyndroom.

Lichamelijk onderzoek

• Pols (inclusief regulariteit)
• BMI

Aanvullend onderzoek

• Bloeddrukmeting
  • 24-uurs
  • geprotocolleerde thuismeting
    • met een automatische meter (per keer twee metingen voor het ontbijt en 2 uur na het avondeten gedurende één week)
    • link Thuisarts
  • 30-minuten
    • indien andere opties niet haalbaar
• Lab
  •  Lipidenspectrum
    • LDL, HDL, Totaal, Ratio
      • LDL streefwaarde: < 2.6 (niet <1.8)^[38]
      • Non-HDL cholesterol: VLDL, IDL, remnants en Lp(a)
        • Lipoproteine A: niet bewezen effectief behandeldoel^[39]
      • Dieetmaatregelen
        
        1. Vervang verzadigd door onverzadigd vet
        2. Neem magere zuivelproducten
        3. Matig met vlees en varieer met vis, peulvruchten, ei en noten
           1. 1x per week peulvruchten, zoals bruine bonen, linzen en kikkererwten
           2. 1x per week vette vis, zoals zalm, haring en makreel
           3. Elke dag een handje ongezouten noten
           4. Maximaal 300 gram rood vlees (vlees van rund en varken)
           5. 2 tot 3 eieren (3 tot 4 voor vegetariërs)
        4. Volkorenproducten, vermijden ongefilterde koffie
        5. Bewegen/afvallen
    • Triglyceriden
      • Verlaging van triglyceriden lijkt geen direct effect op CVRM te hebben^[40]
      • Wel consensusadvies 5-10kg afvallen^[41]
  • eGFR 
  • Glucose (volgens richtlijn hoeft dit niet nuchter te zijn)
    • Als nn afwijkend: alsnog nuchter prikken
  • Urine: ACR
  • Naast LDL cholesterol ook high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) en lipoprotein(a) (Lp(a)) meten?
    • Universal one-time screening tbv primaire preventie
    • USA: Women's Health Study 30-year follow-up^[42]
    • Europese validatie: EPIC-Norfolk^[43]
      
      • Verhoging van 1, 2 of 3 parameters correleerden met HR 1.33, 1.68 resp 2.41 major adverse cardiovascular events (MACEs)
      • Geen bewijs dat verlaging/verbetering van deze parameters leidt tot betere uitkomsten^[44]
      • Niet duidelijk of dit informatie toevoegt tov andere risico-calculatoren
• Aanvullend onderzoek
  • Verdenking nierarteriestenose? Echo niet 100% sensitief^[45]

Risicoschatting

Beleid

• ACE-remmers^[47]
  • Veel verschillende soorten. Onderling geen verschil effectiviteit^[48]
  • Afvlakkend effect op tensie bij ophogen dosis, wel meer bijwerkingen
  • Obv kosten
    • Lisinopril 20mg €0,03
    • Ramipril 5mg €0,06
    • Perindopril 4mg €0,20
    • Enalapril 20mg € 0,02 (mogelijk iets hogere sterfte?)
• ACE-remmers niet combineren met ARB's
  • Verhoogde kans hyperkaliëmie, hypotensie en nierinsufficiëntie^[49]
  • 12,5 of 25 mg
• ART-antagonist
  • Valsartan 40, 80, 160, 320 mg
• Calciumantagonist (nondihydropyridinen ivm interactiepotentieel te verkiezen boven verapamil/diltiazem)
  • Indicaties hypertensie en chronisch stabiele angina pectoris, ook geregistreerd voor vasospastische (Prinzmetal’s) angina pectoris.
  • Amlodipine voorkeur (vergelijkbaar met lacidipine, lercanidipine en nifedipine MGA), tevens laagste kosten^[50]
  • Amlodipine 5mg iets effectiever of gelijkwaardig aan nifedipine MGA 30mg, kan ook beide verdubbeld worden
• Hydrochloorthiazide 
  • evt combinatietablet Valsartan/HCT
• Doxazosine
• Spironolacton
• Entresto
  • sacubitril/​valsartan
  • bij HFrEF

SGLT-2-remmers versus GLP-1-RA voor CVRM bij DM2

• SGLT2 verlagen kans op atriumfibrilleren^[51][52]
  • Beter dan GLP-1^[53][54]
• GLP1 verlagen kans op iCVA^[55]

Antihypertensiva monotherapie vs combinatie verschillende soorten

• Lage dosering combinatietherapie is doorgaans effectiever en veiliger dan hoge dosering monotherapie. Zeker voor hoog cardiovasculair risico een effectievere en veiligere benadering zijn dan het verhogen van de dosering van een enkel medicijn^[56]
• Co-administratie van twee middelen met verschillende werkingsmechanismen verlaagt tensie en albuminurie aanzienlijk^[57][58][59]
  • Combinaties zijn effectief en goed verdragen; sommige lage dosis combinaties hebben zelfs een placebo-achtige verdraagbaarheid.
• Combinatietabletten
  • Steeds populairder en worden aanbevolen als eerstelijnsoptie in de richtlijnen voor de behandeling van hypertensie
  • Triple anithypertensivum: triplixam = perindopril/​amlodipine/​indapamide; in 5, 1.25, 5mg resp 10, 2.5, 10mg beschikbaar.
• Quadrupel-therapie (bijv irbesartan 37,5 mg, amlodipine 1,25 mg, indapamide 0,625 mg, and bisoprolol 2,5 mg) ook optie indien onvoldoende effect triple^[60]