MDL - Maag-, darm- en Leveraandoeningen Ziektebeelden

Calprotectine^[1][2]

• <70 ug/g negatief
• 70-355 ug/g feces duiden op een mogelijke milde organische aandoening, geduid als dubieus.
  • Evt teleconsult MDL
  • Cave: bij PPI, NSAID of ascal ook verhoogd^[3][4]
    • Bij combinatie PPI en NSAID tot 3 weken na staken beinvloeding calprotectine
    • Bij alleen PPI of NSAID 2 weken staken
  • Bij hoge klinische verdenking coloscopie
• >355 ug/g: verdacht voor IBD

Elastase

• Exocriene pancreasinsufficientie
  • Alleen relevant als verlaagd
  • >200 µg/g: EPI onwaarschijnlijk
  • 100-200 µg/g: Grensgebied / mogelijk lichte EPI
    • Interpreteer met kliniek
    • Waterdunne diarree kan de elastase verdunnen en een vals-verlaagde uitslag geven
  • <100 µg/g: Sterke aanwijzing voor EPI

Hepatitis

Duidelijke informatie in NHG-standaard en RIVM

• HBsAg  (surface antigen, marker aan buitenzijde cel) = actieve infectie (gehad)
• anti-HBc (HBcAg, core antigen)
  • 4 tot 8 weken na de besmetting aantoonbaar
  • eerst IgM-anti-HBc, later IgG-anti-HBc
• anti-HBe (antistofvorming tegen HBeAg, early antigen) daarna, meestal
  • Actieve virale replicatie = besmettelijk
  • Maat voor besmettelijkheid
• anti-HBs of anti-HBsAg (antistofvorming tegen HBsAg, surface antigen antistoffen) als laatst
  • weken tot maanden
  • = tevens vaccinatiestatus, titer
• → Voorbeeld:
  • HBc As pos, HBsAg neg, anti-HBs pos → doorgemaakte infectie
  • Anti-HBs ≥ 10 IE/l, rest negatief → adequaat gevaccineerd
  • HBsAg pos en (HBeAg of anti-HBe) en in afwezigheid van anti-HBs  → chronische infectie (dan ook virusreplicatie aantoonbaar dmv HBV-DNA)

	HBsAg	Anti-HBs	HBeAg	Anti-HBe	Anti-HBc IgM	Anti-HBc IgG	HBV DNA
Acute infectie	+	–	+	–	+	–	+
Chronische infectie (actief)	+	–	+	–	–	+	+ (hoog)
Chronische infectie (inactief)	+	–	–	+	–	+	+ (laag)
Immuniteit (na infectie)	–	+	–	+	–	+	–
Immuniteit (vaccinatie)	–	+	–	–	–	–	–

Beleid

• Acute hepatitis B: expectatief; leverwaarden vervolgen tot normalisatie of tot 6 mnd verhoogd
• Chronische hepatitis B (virus >6 mnd aanwezig): ALAT kan mild verhoogd blijven → verwijzen MDL-arts

Hepatitis A, C, E

• Hepatitis A: risico bij reizen naar tropen/subtropen
• Hepatitis C: zeer bloedoverdraagbaar; risico bij harddrugsgebruik (niet alleen i.v.), migranten, personen met HIV, MSM, personen die vóór 1992 bloedproducten ontvingen
  • Behandelsucces (DAA) tegenwoordig >95%^[5]
• Hepatitis E: in NL vnl via paté/leverworst

NAFLD^[6]

Verzamelterm voor:

• MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, nieuwe naam sinds 2023 voor NAFLD)^[7]
  • vervetting zonder inflammatie (aangetoond op echo)
  • normale transaminases
  • vaak leefstijlgerelateerd
    • geassocieerd met overgewicht, dyslipidemie en diabetes mellitus (twin disease van DM2 icm obesitas)
      • insulineresistentie > leververvetting (MASLD) > MASH
    • verhoogd risico op hart- en vaatziekten (ca 2x) en totale sterfte (ca 1.5x)
  • reversibel
    • bewegen en verminderen van gewicht met 5-10%
• NASH (nonalcoholic steatohepatitis, niet-alcoholische steatohepatitis)
  
  • vervetting met inflammatie en verhoogde transaminasen
  • niet-reversibel
  • afwijkend leverlab (transaminasen en/of gamma-GT)
  • kans op cirrose en leverkanker
  • patientinformatie link
• DD: virale hepatitis, hepatotoxische medicatie, autoimmuun hepatitis, erfelijk, cholestatisch of alcoholisch (>20 EH/dag)^[8]
  • Viraal: ASAT meestal 200-3000 U/l
  • Alcoholische hepatitis <300 U/l
  • Paracetamol-geïnduceerd: Protrombinetijd soms sterk verlengd (> 25 s). Waarden >20-25s zelden bij alcoholische hepatitis^[9]

Praktisch stappenplan bij patiënten met een risico op MASLD-fibrose^[10]

• Stap 1: Bepaal het risicoprofiel van de te onderzoeken patiënt; denk daarbij aan overgewicht/obesitas, metabool syndroom, DM2, leeftijd 
• Stap 2. Sluit secundaire oorzaken van leververvetting uit zoals medicatie en andere leverziekten
• Stap 3: Gebruik de FIB-4 om leverfibrose (<F2) uit te sluiten; overweeg verwijzing bij FIB-4>2,67
  • Monitor patiënten met MASLD en fibrosegraad 0-3 elke 3-5 jaar op progressie van leverfibrose op non-invasieve wijze. Overweeg bij patiënten met een verhoogd risico op fibroseprogressie zoals patiënten met bewezen MASH, patiënten met diabetes mellitus type 2 en bij patiënten met een ernstig fibrosestadium (F3) een korter interval.^[11]

Lichamelijk onderzoek

• Tekenen chronische leverziekte: icterus, alopecia, asterixis (flapping tremor), erythema palmare, gynaecomastie, spider naevi, hematomen, spiermassaverlies, caput medusae, ascites, pitting oedeem onderbenen

Evaluatie

• Leverlab incl bili + bloedbeeld, trombo’s, stolling.
  • ALAT (leverspecifiek, verhoogd bij levercelinflammatie)
    • NHG: afdoende als marker voor leverfunctie^[12]
    • Beleid bij verhoogd ALAT^[13]
      • <1,5x ULN: vaak geen klinische betekenis (cave chronische virale hepatitis)
      • 1,5-10x ULN: herhaal na ca 4 wk (geen alcohol, afvallen)
        • Evt direct, afh van situatie: hepatitis A (tropen), hepatitis B (tattoo/piercing/seksueel/i.v.), hepatitis C (harddrugs, migranten, HIV, MSM), evt hepatitis E (paté/leverworst)
        • Bij verdenking auto-immuun hepatitis (vrouw:man 4:1): normaal totaal IgG sluit uit
        • Aanvullend: CMV, EBV, ferritine, MCV (↑ bij alcohol), trombocyten (↓ bij alcohol)
        • Echo abdomen: bij vervetting staat de diagnose, verwijzing dan niet nodig
      • >10x ULN: vraag afh van situatie verdere diagnostiek aan of verwijs naar MDL-arts
  • ASAT (geassocieerd met lever, hersenen en hart, verhoogd bij celnecrose)
    • Bij verhouding ASAT/ ALAT > 2: celnecrose. Organelenzymen in serum; ALAT is een cytoplasmatisch, ASAT een mitochondrieel enzym.^[14]
  • Gamma-GT
    
    • Alcohol, Galwegobstructie (galstenen, leververvetting), Enzyminductie, Hepatitis (viraal, toxisch, alcoholisch), mononucleosis infectiosa, Leverpathologie(cirrhose, tumor), Pancreaspathologie, Chronische nierziekten, Cardiovasculaire ziekten (leverstuwing/hartfalen, post AMI, hypertensie), Kanker (borst, prostaat, longen etc), Diabetes, Colitis, Hemochromatose, Hodgkin & Non-Hodgkin, Orale anticonceptie
  • Alkalische fosfatase AF
    • Leverpathologie en botziekten
    • Chronische cholestatisch aandoeningen (bijv primaire biliaire cholangitis (PBC), primaire scleroserende cholangitis) en infiltratieve leveraandoeningen (bijv sarcoidose en biliaire obstructie)
      • → abdominal ultrasound and laboratory testing for the presence of antimitochondrial antibodies to assess for PBC.
        • auto-immuunaandoening, 95% heeft antistoffen. Tevens 95% vrouw.^[15]
  • Geconjugeerd bilirubine = direct, ongeconjugeerd bilirubine = indirect
  • Bilirubine totaal; indien normaal, geconjugeerd bilirubine niet nodig
    
    • Ongeconjugeerd, dd hemolyse, dd leverfunctiestoornis
    • Geconjugeerd: meest frequente oorzaak cholelithiasis, bij volwassen. DD cholangitis
      • Geconjugeerde hyperbilirubinemie ≥20% van totaal bilirubine
    • Icterus: zichtbaar vanaf ca totaal bilirubine >50 µmol/L^[16]
  • Hepatitis B/C-serologie niet in 1e instantie, alleen bij verhoogde transamines.
  • aPTT en PT
    • Bij leverfunctiestoornis is stolling vertraagd, dus APTT en PT verhoogd.
• FIB-4 non-invasive test link
  • Geschikt voor initiele evaluatie patienten met MASLD
  • FIB-4 = (Leeftijd × ASAT) / (Trombocyten × √ALAT)
    • ASAT/ALAT-ratio: normaal is bij steatose ALAT > ASAT. Als die verhouding richting 1 kruipt of omdraait, is dat verdacht voor fibrose
    • Cave trombocytentrend een grenswaarde-trombo (bijv. dalend van 280 naar 220 over jaren, nog altijd "normaal") is vaak informatiever dan één momentopname van de leverenzymen.
    • Leeftijd bepaalt hoe streng je die twee signalen weegt: bij een 70-jarige mag je iets soepeler zijn, bij een 30-jarige moet je juist extra voorzichtig zijn met de score op zich (FIB-4 is onder de 35 jaar sowieso niet gevalideerd
  • Helpt om verder beleid te sturen (wel/niet verwijzen), voorkomen onnodige biopsie^[17]
    • Cave: vals-negatieve uitkomst ca 22%^[18]
    • Score <1.3: NPV voor ≥F3-fibrose 90%
    • Score >2.67: PPV voor ≥F3-fibrose 80%
    • Sterk leeftijdsafhankelijk (fout-positief bij ouderen) → MDL-richtlijn hanteert daarom <2.0 als afkapwaarde bij >65 jaar i.p.v. <1.3^[19]
    • Matige performance bij DM2
    • Prognostische waarde voor lever-gerelateerde complicaties en mortaliteit vergelijkbaar met leverbiopt (tAUC 5 jaar 0.74 vs 0.72)^[20]

    • 

• FibroScan/VCTE
  
  • Waarde niet 1-op-1 altijd diagnose^[22]
  • Cut-offs: 8 kPa (uitsluiten) / 12 kPa (aantonen F3), AUROC >0.80^[23]
  • Verwijsbeleid: eerste NL-richtlijn voor MASLD (NVMDL, 2024). Module Organisatie van Zorg + stroomschema: link
    • Tweestaps non-invasieve diagnostiek: eerst FIB-4 (of MAF5), bij afwijkend vervolgens FibroScan/VCTE
    • Doel: eerder vinden ernstige fibrose, tegelijk minder onnodige verwijzing MDL
• Alcohol

• • Geïsoleerd verhoogde waarden (behoudens ALAT >10N) worden niet als aanwijzing voor alcoholmisbruik gezien
  • Solitair verhoogde GGT (boven het afkappunt) alleen aanwijzing alcoholmisbruik als andere oorzaken (oa leverpathologie of enzyminductie) zijn uitgesloten^[24]
  • Bij chronische alcoholinname van circa 4 glazen per dag wordt aangeraden niet meer dan 2 g paracetamol per dag te gebruiken^[25]
  • Alcohol is niet alleen belastend voor de lever, maar geassocieerd met minstens 7 vormen van kanker (mondholte/keel, larynx, slokdarm, lever, borst, colorectaal), ook bij beperkt gebruik^[26]

CDT-GGT	CDT groter of gelijk aan 2.3%, GGT verhoogd
CDT-MCV	CDT groter of gelijk aan 2.3%, MCV verhoogd
CDT-ASAT	CDT groter of gelijk aan 2.3%, ASAT meer of gelijk aan 1.5N
CDT-ALAT	CDT groter of gelijk aan 2.3%, ALAT meer of gelijk aan 1.5N
MCV-GGT	MCV en GGT zijn verhoogd
ALAT-GGT	ALAT groter of gelijk aan 1.5N, GGT groter of gelijk aan 1,5N
ASAT-GGT	ASAT groter of gelijk aan 1.5N, GGT groter of gelijk aan 1,5N
ASAT-ALAT	Ratio ASAT/ALAT meer dan 2 wijst op leverpathologie door alcohol
ASAT-ALAT-GGT	Indien alle 3 verhoogd vormt dit een aanwijzing voor alcoholmisbruik

Het is belangrijk te realiseren dat ook andere oorzaken bestaan voor labafwijkingen:

• BMI van > 25: met name ALAT en γ-GT kan licht verhoogd zijn, zonder dat dit bewijzend is voor alcoholisme.
  • Overigens verhoogt adipositas samenhangend met alcoholgebruik de kans op biochemische afwijkingen.
• Medicatie: statines en andere medicamenten kunnen leverenzym-inductie veroorzaken.
• Transferrinevariant^[27]

Behandeling

• Ingewikkeld. Er zijn aanwijzingen dat 
  • Steatohepatitis scores (MAS) verbeteren met dapagliflozine, semaglutide en pioglitazone
  • Verbeteren MASH of reductie van 1 fibrosis stadium met resmetirom, semaglutide, tirzepatide en dapagliflozine
  • MAAR zegt niets over uitkomstmaten, is gebaseerd op kleine studies en doet mogelijk onterecht denken dat er een eenvoudige medicamenteuze oplossing is^[28]
• Farmacotherapeutisch
  •  Survodutide: preliminair mogelijk een kandidaat tegen MASH^[40][41]

Levercirrose

• Gebruik en dosering diverse geneesmiddelen bij verschillende stadia Child-Pugh. Link.

Syndroom van Gilbert

• Ongeconjugeerde hyperbilirubinemie (geisoleerd). 1:20 mensen, altijd onschuldig.

Maagklachten

• Gastroscopie? Zonder alarmsymptomen: Een keer per mensenleven in een maag kijken is meer dan genoeg. Alleen bij alarmsymptomen (passageklachten, gewichtsverlies, bloedbraken) is opnieuw een gastroscopie doen zinvol.^[29]

Helicobacter Pylori

Diagnostiek

• Fecestest heeft voorkeur
• Vóór test 4 weken geen antibioticum, 2 weken geen PPI, 1 dag geen H2-antagonist

Behandeling

• Eradicatietherapie, gevolgd door 4 wk esomeprazol
  
  • Controle 2 weken na het stoppen van de PPI. Behandel klachten in de tussentijd met een antacidum of mucosaprotectivum.
• Na onsuccesvolle eradicatietherapie^[39]
  • Ofwel een nieuwe alternatieve eradicatiekuur, blind met andere middelen, gedurende 2 weken. Ahv eerste kuur kan gedacht worden aan combi's van levofloxacine, tetracycline, amoxicilline, clarythromycine of metranidazol
  • Tweede mogelijkheid is een gastroscopie met afname van biopten voor kweek met resistentie bepaling zodat daarna gericht kan worden behandeld.
    een dergelijke "simpele" scopie kan ook in een ZBC plaatsvinden. Voorkeur is PPI 1 week voor scopie staken

Coeliakie

• Richlijn diagnostiek bij volwassenen
  • Stel de diagnose coeliakie bij volwassenen die een glutenbevattend dieet nuttigen op basis van tTG-IgA ≥ 10 x ULN. Bevestig deze uitkomst door een positieve EMA-IgA in een separaat bloedonderzoek.
    
    • Reden voor 2e sample (Anti TTG voor het gemak, 2e keer EMA-IgA niet nodig): om identificatiefout te voorkomen ivm serieuze consequentie levenslang glutenvrij dieet^[30]
  • Gebruik alleen antilichaamtests, waarbij 10 x ULN binnen het meetbereik van de test valt.
  • Een histologische bevestiging is in deze specifieke situatie niet nodig.
  • Verricht bij alarmsymptomen of andere differentiaaldiagnostische overwegingen dan coeliakie aanvullend onderzoek.
  • Stel de diagnose coeliakie bij volwassenen in alle andere situaties dan onder aanbeveling-1 door middel van serologie in combinatie met histologie. Houdt daarbij rekening met het feit dat serologisch onderzoek negatief kan zijn terwijl er toch sprake is van glutengevoelige enteropathie (niet 100% sensitief).
  • Overweeg bij klinische verdenking op coeliakie en negatieve serologie endoscopisch onderzoek met afname van biopten voor histologie. Neem bij IgA-deficiëntie altijd duodenumbiopten af.
  • Verwerp de diagnose coeliakie bij een negatieve serologische test en normale histologie van het duodenum.
  • PM: totaal IgA niet per se nodig

Proctitis

Na scopie/diagnose MDL-arts. Mesalazine po en supp. Onderhoud bij goede respons: Mesalazine po n lage dosering continueren.
Advies via HA jaarlijks controle NF bij gebruik medicatie. Bij recidief klachten, calprotectine bepalen en mesalazine supps hervatten.

Hemochromatose

• Hereditaire vorm, bij klinische uiting vrijwel altijd homozygoot. Hemochromatose(HFE)-gen; meestal C282Y of H63D mutatie. 0,5-1,5% homozygoot Noord-Europa.^[31][32]
  • ZD: Bepaling van C282Y- en H63D-mutaties in het HFE-gen
    • HFE: high Fe2+
• Ongereguleerde ijzerabsorptie darm, onvoldoende uitscheiding overschot → weefselbeschadiging en functieverlies, mn lever
  
  • HFE leidt tot verlaging hepcidine, dat ijzermetabolisme reguleert door ferroportine als de transporteur van ijzer uit duodenum te remmen.
• Negatieve invloed alcoholgebruik, virale hepatitis, ijzersuppletie en hoog BMI. Maskering door hevig menstrueel of ander bloedverlies, bloeddonatie, zwangerschap en PPI-gebruik
• Lab: transferrinesaturatie (=ijzerverzadingsfractie, TSAT; berekend uit ijzer en transferrine) en ferritine
  • Transferrinesaturatie van > 45 % suggestief voor hemochromatose. Mag random serumbepaling, bij twijfel nuchter overdoen.^[33]
  • Indien afwijkend kan HFE gendiagnostiek worden aangevraagd, ook via de huisarts^[34]
  • Bepaling van C282Y- en H63D-mutaties in het HFE-gen
• Behandeling: onttrekken van ijzer.
  • flebotomie/aderlaten, erytrocytaferese (bij CI ivm cardiovasculaire redenen) of in zeldzame gevallen ijzerbindende chelatoren
  • daarnaast evt verminderde opname ijzer door leefstijladviezen of PPI
  • aderlaten mogelijk indien Hb boven 0.5 onder ondergrens normaalwaarde is. PM foliumzuurdeficiëntie^[35]

De hik^[36]

• Bij zeer invaliderende klachten is baclofen optie
  • Begin met bacofen 5mg 3dd, evt per dag ophogen naar 10mg 3dd of 15mg 3dd. Bijwerkingen dan misselijkheid; evt dosering weer verlagen.^[37]
• Paus Pius XII in 1958 aan de hik overleden, na een maand onafhoudelijk, al zijn er stemmen die zeggen dat hij zelf zijn eind wenste^[38]